Ihmisen suolistomikrobiston perimän analyysit paljastavat kytköksiä immuunijärjestelmään

Tutkimustuotos: Doctoral ThesisCollection of Articles

Abstrakti

Useat tutkimukset ovat osoittaneet ihmisen suolistomikrobiston terveysvaikutukset. Tässä väitöskirjassa tutkittiin suolistomikrobiston yhteyttä terveyteen käyttäen moderneja DNA-sekvensointiin perustuvia menetelmiä, keskittyen erityisesti varhaislapsuuden autoimmuuni- sairauksiin kuten tyypin 1 diabetekseen (T1D). Hygieniahypoteesin mukaan vähäinen altistus ympäristön mikrobeille varhaislapsuudessa voi johtaa häiriöihin immuunijärjestelmän kehityksessä. Aikaisempien tutkimusten perusteella suolistobakteerit ovatkin tärkeässä roolissa monissa immuunijärjestelmän häiriöissä, mutta useat tekijät kuten jako hyödyllisiin ja haitallisiin bakteereihin sekä mekanismit joilla nämä vaikutukset välittyvät ovat edelleen epäselviä. Tarkastelimme hygieniahypoteesin takana olevia mekanismeja tutkimalla varhaislapsuuden suolistomikrobistoa T1D-altistuneilla lapsilla. Selvitimme myös suolistomikrobiston yhteyksiä luontaisiin ja ulkoisiin tekijöihin 1135:n terveen alankomaalaisen aikuisen aineistolla, sekä suoritimme ulosteensiirtotutkimuksen Crohnin tautia sairastavilla potilailla. Analysoimme keräämämme ulostenäytteet käyttäen ns. metagenomin sekvensointia ja 16S rRNA geenin sekvensointia, sekä laskennallisia työkaluja. Näiden avulla karakterisoimme ulostenäytteet sekä niiden bakteeritaksonomioiden että bakteerien metabolisten ominaisuuksien osalta. Tutkimalla 294 lapselta Suomessa, Virossa sekä Venäjän Karjalassa kerättyjä ulostenäytteitä määritimme tyypillisiä tekijöitä varhaislapsuuden suolistoflooran kehityksestä ja tunnistimme Bacteroides-lajien tuottaman lipopolysakkaridin (LPS) erityispiirteet tekijäksi, joka altistaa suomalais- ja virolaislapsia diabetekselle. Bacteroides dorei, joka on aiemmin yhdistetty diabeteksen puhkeamiseen, tuotti immuunijärjestelmälle näkymätöntä LPS:a, joka ei kokeissa aktivoinut valkosoluja ja pystyi myös hiljentämään kolibakteerin LPS:n vaikutuksia sekä endotoksiinitoleranssia. Näytimme myös mm. että varhaislapsuden antibioottikuurit johtavat köyhtyneeseen suolistofloraan ja lisäävät antibioottivastustuskykyä välittävien geenien määrää. Lisäksi löysimme uuden suoliston terveydestä kertovan biomarkkerin, kromograniini A, terveiden alankomaalaisten aineistosta. Lisäksi suoritimme ulosteensiirron 19 Chronin tautia sairastaneelle potilaalle ja totesimme että operaatio on paitsi turvallinen, se johtaa muuntuneeseen suolistomikrobistoon, joka muistuttaa luovuttajan mikrobistoa. Tämä väitöskirja sisältää uutta toiminnallista ja mekanistista tietoa siitä kuinka suolistobakteerit vaikuttavat terveyteen lapsuudessa ja aikuisuudessa. Osoitimme että DNA-sekvensointiaineistojen laskennallisilla analyyseillä voidaan saada yksityiskohtaista tietoa bakteerien vaikutuksista terveyteen. Tämän väitöskirja osoittaa tietä uusille mikrobistoa muokkaaville terapiamuodoille, joilla voitaneen tulevaisuudessa ehkäistä autoimmuunisairauksien puhkeamista.
AlkuperäiskieliEnglanti
PätevyysTohtorintutkinto
Myöntävä instituutio
  • Aalto-yliopisto
Valvoja/neuvonantaja
  • Lähdesmäki, Harri, Valvoja
  • Xavier, Ramnik J., Ohjaaja, Ulkoinen henkilö
  • Huttenhower, Curtis, Valvoja, Ulkoinen henkilö
Kustantaja
Painoksen ISBN978-952-60-7314-9
Sähköinen ISBN978-952-60-7313-2
TilaJulkaistu - 2017
OKM-julkaisutyyppiG5 Tohtorinväitöskirja (artikkeli)

Tutkimusalat

  • suolistomikrobisto
  • metagenomiikka
  • tyypin 1 diabetes
  • hygieniahypoteesi

Sormenjälki Sukella tutkimusaiheisiin 'Ihmisen suolistomikrobiston perimän analyysit paljastavat kytköksiä immuunijärjestelmään'. Ne muodostavat yhdessä ainutlaatuisen sormenjäljen.

  • Siteeraa tätä