Metabolomics meets genetics - from an NMR metabolomics platform to the genetic architecture of serum metabolites

Metabolomiikka on tieteenala, joka tutkii metaboliitteja ja kuinka niiden tasot muuttuvat biologisten häiriötekijöiden vaikutuksesta. Metabolomiikassa pyritään siihen, että kaikki, tai ainakin mahdollisimman iso osa, näytteen metaboliiteista saadaan määritettyä samanaikaisesti. Täten tärkeä osa metabolomiikkatutkimusta on menetelmä, joka pystyy mittaamaan suuren määrän metaboliitti-informaatiota kerralla. Iso ongelma metabolomiikkatutkimuksissa näihin on kuitenkin ollut, että käytössä olevien laitteiden mittauskapasitetti ja automaation mahdollisuudet, myös datan käsittelyssä ja tulkinnassa, ovat olleet rajallisia. Täten mittaukset ovat olleet usein kalliita ja aikaavieviä, ja siksi harvat isot tutkimukset ovat käyttäneet metabolomiikkatietoa. Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että metaboliitti-informaation käyttäminen auttaa muun muassa havainnollistamaan tautimekanismeja. Osa tästä väitöskirjasta käsittelee NMR-spektroskopiaan pohjautuvaa metabolomiikkaprotokollaa, joka kehiteltiin edesauttamaan metabolomiikkatietoa käyttöä epidemiologisissa ja kliinisissä sovelluksissa, jotka vaativat suurehkoja näytemääriä. Protokolla on pitkälti automatisoitu, ja siten sitä käyttäen isojen näytejoukkojen mittaaminen sujuu nopeasti ja kustannustehokkaasti. Lisäksi, protokollan osana on kehitetty kvantitointimalleja, joilla seerumin NMR-spektreistä saadaan tarkkaa tietoa yli sadasta metaboliitista. Protokolla pystytettiin vuoden 2008 lopussa, ja sen jälkeen sillä on mitattu kymmeniätuhansia näytteitä ja sillä kerättyä tietoa on käyetty useissa julkaisuissa. Tähän väitöskirjaan sisältyy myös kaksi muuta julkaisua, joissa protokollalla mitattua metabolomiikkatietoa yhdistettiin geneettiseen informaatioon. Näihin tutkimuksiin oli käyettävissä ainutlaatuinen aineisto: yli kahdeksan tuhatta suomalaista viidestä eri tutkimusaineistosta, joista kustakin oli määritetty sekä yli sata seerumin metaboliittia että koko genomin kattavasti yhden nukleotidin muutoksia. Tätä tietoa käyttäen selvitettiin, mitkä genomin muutokset assosioituvat metaboliittitasojen muutoksiin ja karakterisoitiin tarkemmin genomin alueita, joiden on aiemmin havaittu vaikuttavan veren rasvapitoisuuksiin. Näissä tutkimuksista saatiin paljon uutta metabolista ja geneettistä tietoa, joka voi edesauttaa tarkentamaan niitä mekanismeja ja metabolisia reittejä, jotka yhdistävät geenejä ja kliinisiä tiloja. Yhdessä tämän väitöskirjan löydökset näyttävät, kuinka käyttämällä metabolomiikkapohjaista tietoa saadaan kerättyä uutta biologista informaatiota, myös verrattuna perinteisesti käytettyihin laboratoriomittauksiin, ja täten havainnot tukevat tarkan metaboliitti-informaation käyttöä biolääketieteellisissä tutkimuksissa.